Чтение онлайн

Часть нуклеотидных замен в гене DMD может приводить к замене кодона, кодирующего аминокислоту в каком-либо экзоне, на так называемый стоп-кодон. Стоп-кодон означает терминацию (прекращение) трансляции белковой цепи на матрице мРНК. В нормальной ситуации стоп-кодон расположен в конце последнего экзона гена и не может располагаться где-либо еще, поскольку его наличие в любом другом месте в экзонах гена приводит к предварительной терминации трансляции и обрезанию белка, который, разумеется, теряет функцию (рис. 9).

Лекарственный препарат Ataluren (Translarna®, одобрен в некоторых странах Евросоюза в 2014, не одобрен в США и России) используется для предотвращения предварительной терминации трансляции дистрофина и тем самым способен восстанавливать трансляцию полностью функционального белка, однако сам препарат имеет множество побочных эффектов (рис. 10).

Рис. 9. Образование нефункционального белка из-за нонсенс мутации.

Рис. 10. Генная терапия мышечной дистрофии Дюшенна.

Нужно отметить, что в случае миодистрофии Дюшенна вследствие высокого разнообразия генетической составляющей развития заболевания, имеющиеся лекарственные препараты на рынке покрывают только наиболее частые случаи (например, препараты Eteplirsen, Golodirsen и Viltolarsen используются для скиппинга 53 экзона гена DMD). Редкие случаи, даже если они обусловлены той же механикой генетических изменений (сдвиг рамки считывания в 51, а не 53 экзоне), могут остаться без доступной терапии.

Генотерапевтические методы лечения миодистрофии Дюшенна также включают пока что не одобренные и находящиеся в стадии разработки подходы с использованием уже упомянутых аденоассоциированных вирусов для доставки функционального аналога гена DMD. Помимо этого разрабатываются подходы по искусственному увеличению экспрессии (синтеза) белка утрофина, функционального аналога дистрофина. Самые современные методы редактирования ДНК (CRISPR/Cas9 и различные комплексы нуклеаз) также изучаются в животных моделях миодистрофии Дюшенна и, вероятно, смогут войти в стадию клинических испытаний в ближайшем будущем.

В целом, можно сказать, генная терапия врожденных заболеваний в настоящий момент развивается как никогда активно, однако есть множество существенных преград на пути к победе над наследственными заболеваниями. Низкая частота возникновения заболеваний увеличивает стоимость и продолжительность его разработки и проведения клинических испытаний. Чрезвычайно сложный процесс непосредственно разработки и синтеза приводит к огромным ценникам на препараты, а отсутствие государственной поддержки фармкомпаний и населения может полностью оставить заболевание без терапии. Помимо этого одно заболевание может быть вызвано набором разных генетических изменений, каждое из которых требует свой подход к терапии и, по сути, свой отдельный препарат.

Наследственность определяет некоторые аспекты нашей жизни, и зачастую это не самые приятные вещи – заболевания, предрасположенности и т. д. Желание человека улучшить качество жизни для себя и своей семьи при наличии каких-либо наследственных изменений неизбежно сталкивается с невозможностью это сделать на текущем уровне развития науки. В этой главе мы поговорим о том, как можно сосуществовать и что можно сделать с тем, что заложено в нас природой.

Начнем с того, что человечество до конца не знает все аспекты существования индивидуума, которые подвержены влиянию генетики. Ранее были найдены связи между генетикой и предпочтениями в еде и напитках, уровнях гормонов и некоторых биологически значимых физиологических показателях организма, морфофизиологических параметрах (рост, цвет волос, запах тела и т. д.) и множеством других параметров, которые сложно представить связанными с определенными генетическими вариациями в ДНК, унаследованными от родителей. Иногда такие связи являются статистически более значимыми, иногда менее. От степени значимости зависит то, насколько высокой является вероятность проявления того или иного признака у разных людей с одинаковым набором генетических вариаций в определенном месте генома. Предрасположенность к успеху в занятиях определенным видом спорта, например, является с этой точки зрения чрезвычайно слабо зависящим от генетики признаком. Подобные признаки зачастую не определяют качество жизни человека, однако могут являться значимыми в медицине и делать врачебные решения более точными и персонализированными.

Важным примером медицинского применения генетических исследований является фармакогенетика. Для множества опасных лекарственных веществ (антидепрессанты, антикоагулянты, иммунодепрессанты, анестетики) описана и доказана связь генетики и метаболизма этих веществ, то есть того, насколько быстро лекарство усваивается, насколько эффективно работает, насколько высоким может быть риск развития тяжелых побочных реакций. Использование фармакогенетических знаний необходимо для улучшения качества жизни пациента и экономии времени при лечении.

Существует категория некоторых фенотипических (внешних) и психологических проявлений, которые неоднозначно зависят от генетических особенностей организма. Для таких признаков используют понятие предрасположенности, то есть высокой или низкой вероятности проявления того или иного признака у человека с определенными генетическими вариациями по сравнению с человеком без этих генетических вариаций при прочих равных условиях.

Для многих подобных заболеваний существуют превентивные меры, направленные как раз на изменение факторов внешней среды. Во многих случаях образ жизни может предотвратить развитие предрасположенности в настоящее заболевание, перевешивая влияние генетики. Такой же подход в общем случае может быть применен и к когнитивным признакам человека, таким как интеллект.

Некоторые генетические особенности существенно влияют на качество жизни еще на ранних ее этапах. Обычно это генетические мутации, вызывающие тяжелые заболевания и приводящие к неспособности организма поддерживать свои функции. Последние научные исследования и разработки активно используются именно в таких ситуациях, где без преувеличений стоит вопрос жизни и смерти. К сожалению, человечество по-прежнему не может изменять ДНК в людях. Мы успешно можем это делать в других организмах, однако этические соображения и недостаточная уверенность в безопасности не позволяют производить, например, редактирование генома у людей. Все, что мы можем успешно делать, – это использовать наши знания о функционировании биологических систем для того, чтобы «обмануть» генетику, то есть изменить отлаженный эволюцией процесс работы того или иного белка так, чтобы уменьшить негативный эффект от генетической поломки.

В целом, повлиять на наследственность в организме можно, и человечество обладает необходимым инструментарием для этого, однако применение подобного инструментария для организма человека запрещено и даже наказывается не только научным сообществом, но и государственными надзорными органами. Нужно отметить, что причина этого не только в не до конца изученной безопасности (или опасности) методов редактирования генома людей, но и в том, что применение этих методов открывает двери для евгеники, которая в настоящий момент подвергнута остракизму после расовых экспериментов и появления националистических настроений в обществе.